化学者のつぶやき

みなさん、創刊されたばかりの化学論文誌『Chem』をご存知でしょうか？

まだ聞いたことのない方も多いと思いますが、あの有名なCellを発行しているCell pressから新たに出版された化学系ジャーナルです。Cell pressのジャーナルですので、バイオよりの内容が多いのかと思っていたのですが、有機化学系の報告もされていようです。化学分野の方にとって今後要チェックな論文誌であることは間違いないでしょう。今回はそのChemに最近報告された不斉触媒反応を取り上げます。

光学活性α-アミノカルボニル化合物は、自然界に最も多く存在する有機化合物の一つです。DNAやたんぱく質を構成するアミノ酸は言うに及ばず、天然物や医薬品などを見てみても、α-アミノカルボニル骨格が頻繁に見られることから、この骨格が生物活性の発現に重要であることが伺えます。
さて、生物活性の発現という観点から言うと、アミノカルボニル化合物の構造と機能の相関に注目するとカルボニル基周辺の構造だけではなく、アミノ窒素上の置換基が分子の機能に大きな影響を与えること明らかとなっています[1]。そのため、より生物活性の高いα-アミノカルボニル化合物の探索指向研究において、多彩な置換基をもつα-アミノカルボニル化合物の迅速合成法の開発が求められます。
では多種多様なα-アミノカルボニル化合物を迅速に得るために、わかりやすく、理想的な方法はなにか？

それはカルボニル化合物に対し直接的にアミンを無保護で導入する手法です。しかしながら、窒素は元来電気陰性な元素であるため、同じく電気陰性なカルボニル化合物のα位上でのC-N結合形成法は困難であることが知られていました。

ごく最近、名古屋大学の大井グループは、独自の不斉トリアゾリウム塩触媒を用い、高活性な求電子的アミノ化剤を利用することで、カルボニル化合物のα位直接的な不斉アミノ化反応を達成し、Chem誌に報告しました。本記事では今回の研究の概要を説明し、最後に著者による研究の経緯やコメントもいただきましたので併せてご紹介させていただきます。

さて、立体選択的なカルボニル化合物のα位直接的アミノ化反応は困難と述べましたが、過去に例は知られています。例えば、(1)アゾジカルボキシラートを用いるジアミノ化[2]、(2)ニトロソ化合物を用いるヒドロキシアミノ化[3]、(3)アジド化剤を用いるアジド化です[4](図1)。つまり、アミンを電子求引性の化合物に置き換えた求電子剤を用いることによって進行させています。

しかしながら、これら既存の方法では目的のα-アミノカルボニル化合物を手にするためにもう一段階、N－N結合あるいはN－O結合の還元的切断が必要であること、また導入可能なアミノ基に構造的な制限があるといった問題点があります。

図1. カルボニル化合物のα位直接的不斉アミノ化反応

今回、大井らは巧みな反応設計と分子デザインでこれらの問題点を解決しています。
一つ目はアミノ化剤の選択です。「求電子的なアミノ化剤を用いる」という点ではこれまでと同様ですが、反応後最終的にその官能基が残らない”アミン”を選択しています。着目したのはヒドロキシルアミンでした。酸素上に電子求引基を有するヒドロキシルアミンは求電子的な窒素化剤として働き、ヒドロキシ基が脱離することでアミンしか残りません。ヒドロキシルアミン誘導体を求電子剤に利用した反応は知られているものの、多くが求核種の活性化に強塩基条件を必要とすることや、求電子剤としての反応性向上のために酸素上に強力な電子求引基を置換することでヒドロキシルアミン誘導体が不安定になり容易に分解してしまうという問題点がありました。彼らはより扱いやすい求電子剤とするために、ヒドロキシルアミンを直接用い、系内でトリクロロアセトニトリルを作用させて生じるイミド酸誘導体を調製しています(図2)。イミデート部位は良い脱離基ですので、求電子的窒素化剤として高活性だと考えられます。

図2. 求電子的アミノ化剤

では実際に反応はどうかというと、さすがにそう簡単にはうまくいかなかったようです。カルボニル化合物にオキシインドールを用い、触媒量の第四級アンモニウム塩存在下でヒドロキシルアミン/トリクロロニトリルのアミノ化剤を作用させても、不斉反応どころか、反応が進行しない。

一方で、トリアゾリウム塩を触媒に用いたところ反応が進行し、僅かながらアミノ化された目的物が得られることがわかりました。触媒のトリアリール環のC5位にメチル基を導入すると、再び生成物が得られなかったことから、触媒の水素結合供与能が反応促進に必須であることが示唆されます。おそらくその後、幾多数多のトリアゾリウム塩触媒を試していることが容易に想像できますが、最終的に触媒の立体、電子的なチューニングの最適化の結果、触媒3aにたどり着きました。（論文の触媒検討では4種のトリアゾリウム塩触媒が記載されていますが、この3aに至るまで一体どれほどの触媒を試したのだろう…）実際にモデル基質を用いた場合では収率80%、99% eeという高収率かつ完璧な立体選択性で目的のアミノ化体を得ることに成功しています(図3)。

図3. 触媒の検討

冒頭で既存の手法では、用いる窒素源の都合上、導入できるアミノ基に制限があると述べました。詳細は論文をみていただければ良いと思いますが、本手法を用いるとN上に様々な置換様式、官能基をもち、かつN上に保護基をもたないアミノ基が直接的に導入可能です。いずれの場合でも、高収率、高エナンチオ選択的な反応を達成しており、実用性の面から見ても優れた反応です。
またカルボニル化合物はオキシインドールだけでなく、インダノン誘導体や、αシアノエステルも用いることができます。アミノ化されたαシアノエステルはその後抗HIV薬としての薬効が期待される光学活性なテトラヒドロキノキサリン骨格へと誘導可能です。さらに、分子内にヒドロキシルアミンをもつオキシドールを用いると、ほぼ完璧に立体が制御されたスピロオキシインドール体が得られます(図4)。

図4

以上、Chem紙に報告されたカルボニルα位へのアミノ基の直接的不斉導入法についてご紹介しました。本論文に限らず大井グループの報告は拝見するたびにその精密な触媒設計に驚かされます。最近は光反応も利用しているようで、常に新しいことを取り入れる姿勢は素晴らしいと思います。今後はどんな報告をしてくれるのでしょうか、今から楽しみで仕方ありません。

それでは最後に著者の一人である大井研D3の安藤祐一郎さんからコメントをいただきましたので紹介したいと思います。