化学者のつぶやき

C-F結合は切れづらく（BDE=109 kcal/mol）、酸化的代謝も受けづらいため、とくに医薬構造に含まれる弱い結合を代替する目的で導入されます。

しかしながら耐性をもつのは均等開裂条件に対してであり、フッ素アニオンとして脱離していく不均等開裂条件に対しては案外脆いところがあります。壊れた骨格が毒性代謝物として働いたり、フッ素アニオンが骨集積することで、様々な副作用のもとになります。

下記は生理的条件下で加水分解を起こしたり、生体内グルタチオンとの置換反応を起こしたりする構造例です。特に分子内に求核部位を持つ構造、ベンジル位やアリル位のように活性化されたC-F結合をもつ化合物の場合は注意が必要です。こういった傾向は立体障害基の導入に加え、ジフルオロメチル基・トリフルオロメチル基にすげ替えることで減ずることができるようです。

非共有電子対の関与によってカルボカチオンが安定化される構造においては、CーF結合の分解が見られます。ビニロガス位のような遠隔でも効いてくるので要注意。窒素上への電子求引基の導入によってある程度抑制が可能です。

酸化的代謝がトリガーとなってフッ化水素を放出する経路も考えられます。 代謝物がしばしばマイケルアクセプター様構造となることも相まって、CYP阻害やグルタチオン付加体などの形成につながります。代謝標的になる水素をメチル化するなどの対応が取られます。

2-フルオロエチル基や1,3-ジフルオロ-2-プロピル基などは特別の注意が必要で、酸化的代謝によって猛毒のモノフルオロ酢酸が生成しえます（クエン酸回路の阻害物質として働く。半数致死量はシアン化ナトリウムと同程度）。

化学的には「言われてみればそうですね～」な事例ばかりなのですが、普段から可能性を頭に置いておかないと、ふとした拍子に気づきにくい話とも思えました。

良い面ばかりのみならず懸念面もあるのだ、ということを頭に置いておくことで、より適切な使用が行えるようになるのはどんな技術でも同じです。こういう情報は時間を見つけて適宜仕入れておきたいところですね。

1. Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00258
2. (a) Gouverneur, V.; Szpera, R.; Moseley, D. F. J.; Smith, L. B.; Sterling, A. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, doi: 10.1002/anie.201814457 (b) Yang, L.; Dong, T.; Revankar, H. M.; Zhang, C.-P. Green Chem. 2017, 19, 3951. doi:10.1039/C7GC01566F

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