化学者のつぶやき

NMRの化学シフト値予測の実力はいかに

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ある化合物のNMRの化学シフト値を調べるときには、文献から合成例かSDBSといったデータベースから実測値を調べるのが通常の手段ですが、実測値がない場合には予測値でもいいから知りたいという場合もあります。一昔前は、あまり精度が良くないChemDrawに付属する機能しかありませんでしたが、今では研究が進みいろいろなサービスがあります。今回は、そんなNMR予測サービスと予測値の比較結果について紹介します。

化学シフト値予測とは

NMRによって化学シフトを測定することで、原子核の置かれている環境情報が得られます。そのため、原子核の置かれている環境を計算によってシミュレートすれば化学シフトを予測することができ、量子化学をはじめとする理論化学の手法を用いて分子の構造最適化、振動計算を行えば、化学シフト値を予測することができます。理論的に正しい予測は、Gaussian などを使う手法ですが、分子が大きくなるほどパソコンの処理時間がとても長くなります。そこで、構造式からNMRの化学シフト値を簡単に予測する方法が開発されています。

各種NMR予測サービス

nmrdb.org ：スイス連邦工科大学ローザンヌ校の化学工学研究所、情報化学部門長Luc Patinyらによって運営されているサイトです。¹H,¹³CだけでなくCOSYなどのスペクトルを構造式から予測することができます。
NMRShiftDB ：NMRShiftDBは、有志によって作られているNMRデータベースでその中に予測サービスも公開されています。¹H,¹³CだけでなくCOSYなどの二次元や、¹⁹F,¹⁵N,³¹Pなどの多彩な核種を選択でき、重溶媒を選択すると補正もかかります。予測値の信頼性が低い場合には、正直に信頼できないかもしれないと表示されます。
ChemDoodle ：ChemDrawと似たようなソフトのNMR予測機能をWeb上でデモとしてトライすることができます。シンプルなインターフェイスで¹H,¹³C、Massが同時に表示されるのが特徴だと思います。
Orange NMR ：ChemSketchで有名なAdvanced Chemistry Development社でのキャリアを持つKirill Blinovさんが開発したiOSアプリです。無料版では12原子までの¹Hと¹³Cが予測できます。

文献化学シフト値の比較

実際に各サービスで化学シフト値を比較してみました。実測値はSDBS から取得し、上記に加えてChemDraw（バージョン18.0）とで予測を行いました。分子全体の化学シフト値の誤差は、RMSE（二乗平均平方根誤差）によって数値化しました。残念ながら、ChemDoodleには使用回数制限があるようで途中までしか予測できませんでした。

手始めに6員環と5員環がつながったジエンを予測したところ、全体的にどのソフトもまずまずの精度の結果になりました。ChemDrawはプロトンでほぼ正確に予測できましたが、カーボンでは4番炭素が大きくずれ精度が悪くなりました。。NMRShiftDBも低磁場側で予測が大きくずれています。

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次のジメチルジエンでは、意外にもChemDoodleがプロトンで最も高い精度を出しました。ChemDrawは、カーボン、プロトンともにそれなりの精度になっています。NMRShiftDBは、やはり低磁場のカーボンの予測が弱い結果になりました。

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次にアミノトリアゾールを予測しました。ここで、nmrdbはCH以外のプロトンは予測しないことに気づきました。意外にもOrange NMRがピタリ賞を出す結果になり、それ以外ChemDrawが健闘していますが、プロトン実測値よりも低磁場に予測する結果になりました。

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ビニルシランの予測では、元素の制限でCheｍDoodleとOrnage NMR、nmrdbのカーボンが予測できませんでした。ChemDrawのプロトンは安定して高い精度を出しているものの、カーボンでは2番炭素が上手く予測できていません。ジエンの同様の炭素は精度が良かったのでシリコンの影響でずれたのかもしれません。

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炭素数が化合物としてカルバゾール誘導体を予測しました。Oranage NMRは無料版の原子数を超えているので予測できませんでした。やはりChemDrawの低磁場の精度は他と一線を画すものがありますが、総合的に見れば、nmrdbのほうが良い結果になりました。

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4つのベンゼン環を持つ化合物の予測も行いましたが、ChemDrawが総合的に高い精度を出しました。不規則な構造でなければ分子量が大きくなっても精度には影響しないのかもしれません。

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最後にフルオロベンゼン誘導体を予測しました。プロトンの予測は高いもののカーボンでは、ChemDrawが8番炭素でまさかの大誤算！一方のnmrdbはフッ素が結合していても高い精度になりました。

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総評としては、大誤算もあるもののChemDrawが総合的に高い精度を出していることがわかりました。フリーソフトの中ではnmrdbが精度が高いと言えますが、NMRShiftDBのほうが制約が少なく重溶媒による補正する機能もあるので、適用範囲が高いと言えます。今回は、天然物やフッ素以外のハロゲン、リン、硫黄含有化合物などは行いませんでしたが、比較すると上記以外の違いが見えてくるかもしれません。

MSの場合には測定結果から分子を推定する機能がGC-MSやLC-MSに搭載されていますが、NMRにはそのような機能はまだありません。一方で最近、量子化学と機械学習を組み合わせて、最高精度の化学シフト値の予測に成功しました。NMR測定において重要なことは結果をどう解釈するかで、構造が複雑になるほど他のデータを参照したりと経験が必要になります。そのため予測機能が発達すれば、より簡単で正確にNMRから構造を予測することができるかもしれません。